肺鳞癌约占所有非小细胞肺癌（NSCLC）的1/3，目前研究发现，有长期吸烟史的群体发生肺鳞癌的概率更高，因此男性患病率明显多于女性[1]。此外，相比于肺腺癌，肺鳞癌的临床治疗有更多限制，患者的5年生存率不容乐观，免疫疗法的出现给这部分患者的治疗打开了新局面。 本期由台州医院董琴晖教授分享2例替雷利珠单抗应用于肺鳞癌的病例，并由金剑英教授进行点评。病例一患者在肺鳞癌根治术后6年出现多发淋巴结转移，后采用替雷利珠单抗进行治疗，病例二患者为II期肺鳞癌术后（切缘阳性）应用替雷利珠单抗。两例患者均从免疫治疗方案中长期获益，目前仍替雷利珠单抗单药维持治疗中，且一般情况良好，对肺鳞癌的临床诊疗实践具有重要的指导意义。 分享专家 董琴晖 教授 副主任医师 浙江省台州医院肿瘤内科 台州市抗癌协会肿瘤内科专委会委员 台州市抗癌协会头颈部专业专业委员会委员
点评专家
金剑英 教授
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主任医师
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浙江省台州医院肿瘤内科副主任
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浙江省医师协会MDT专业委员会委员
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浙江省医师协会肿瘤精准治疗专业委员会委员
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浙江省抗癌协会生物治疗专业委员会委员
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浙江省医学会肿瘤营养与治疗分会委员
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浙江省抗癌协会化疗专业委员会青年委员
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浙江省抗癌协会大肠癌专业委员会青年委员
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台州市医学会放化疗生物治疗专业委员会委员
病例一
基本情况
一般情况：患者男性，64岁。
主诉：2020.05因“左肺癌术后6年余，发现两侧颈部淋巴结肿大1月”就诊。
现病史：患者于6年半前（2013.10.30）外院，行左肺癌根治术（左全肺切除+淋巴结清扫术），术后病理示：（左全肺）中低分化鳞癌伴淋巴结癌转移（6/25枚），术后予TP方案：紫杉醇针210mg+奈达铂针150mg治疗4周期。术后常规复查。
入院查体：左侧颈部可及多个肿大淋巴结，大者直径约3cm，边界清，活动度差，无压痛，右侧锁骨上可及一枚直径约2cm肿大淋巴结，边界清，无压痛，余未触及肿大淋巴结。
辅助检查
（1）2020.05 PET-CT检查示：左肺癌术后改变，左侧颈部及两侧锁骨上区，左侧肺门，纵隔多发淋巴结，糖代谢增高，考虑转移瘤。
2020.05 PET-CT检查
（2）2020.05行颈部淋巴结穿刺术，病理示：转移性鳞癌。
（3）颈部淋巴结组织NGS（560基因）检测：PIK3CA p.E545K突变，KEAP1 p.S243C突变，肿瘤突变负荷（TMB）：8.4突变/Mb，肿瘤突变负荷-中（TMB-M），微卫星稳定（MSS）；PD-L1蛋白检测：TPS10%。
临床诊断
左肺鳞癌术后转移（左侧颈部，两侧锁骨上，左肺门、纵隔淋巴结）
诊疗经过
于2020.05-2020.07应用替雷利珠单抗200mg d1+卡铂500mg d1+白蛋白紫杉醇200mg d1，100mg d8方案治疗3周期。后复查提示患者颈部淋巴结明显缩小，疗效评估为PR；未出现免疫性肺炎，肝毒性，内分泌相关毒性及皮肤毒性等副反应。
2020.05 VS. 2020.07影像学检查
后予替雷利珠单抗200mg q3w单药维持治疗，至2022.05免疫治疗满2年，取得了良好疗效，且一般情况较好，遂继续使用该方案治疗至今，截至末次用药（2023.04.27）共治疗47周期。期间定期随访，疗效维持PR。
2023.05.25胸部CT示临床左肺全切术后，右肺少许纤维增殖灶伴局部胸膜增厚，左侧局部胸膜增厚伴钙化，左侧少量包裹性气胸，前纵隔结节影，淋巴结可能；右肺下叶微小结节。2023.05.25上腹部CT平扫未见明显异常。
病程回顾
病例二
基本情况
一般情况：患者男性，66岁。
主诉：2019.09因“反复刺激性干咳伴痰中带血丝1月”就诊。
现病史：
2019.09.04行胸部CT（外院）发现左肺门占位，2019.09.14行胸部增强CT（外院）考虑左肺上叶肺癌伴阻塞性炎症，周围多发小结节，左肺门及纵隔多发肿大淋巴结。
2019.09.15 PET-CT检查（外院）示：左肺上叶软组织肿块，FDG摄取增高，考虑肺癌可能性大，伴左上肺阻塞性炎症，左肺门及纵隔多发淋巴结转移可能性大，未见远处转移。
2019.09.16（支气管镜）病理活检（外院）：左肺上叶固有段菜花状新生物阻塞管腔，累及固有段与舌段间嵴，提示鳞癌。
因尚无手术指征，建议患者化疗后再评估有无手术可能，遂入我院。
基线胸部CT检查
辅助检查
2019.09.12乙肝三系：阴性。
初步诊断
左肺鳞癌（cT4N2M0）
诊疗经过
于2019.10.14、2019.11.4予紫杉醇240mg+顺铂60mg d1，70mg d2方案化疗，过程顺利，后疗效评估为PR。
2019.12.10行“左上叶切除术+淋巴结清扫”术（外院），术后病理示：支气管根部鳞状细胞癌，非角化型，6cm*4cm*5cm，见脉管侵犯，见支气管壁浸润，见坏死。肿瘤侵犯脏层胸膜弹力层，远端肺间质纤维组织增生并淋巴组织增生，肺泡上皮增生并肺泡腔内组织细胞反应。免疫组化：TTF1（-），NapsinA（-），P40（+），CK5/6（+）。支气管切端见癌累及。神经组织见癌累及，大小3cm*2cm*1cm，淋巴结8组未见肿瘤转移。PD-L1蛋白检测（20%）。后因疫情原因，未进一步化疗。
术后诊断
左肺鳞癌术后ypT3N0M0R1
诊疗经过
术后治疗：
于2020.04.08、2020.05.07予紫杉醇240mg+顺铂60mg d1，70mg d2方案化疗，2020.05.29开始行肺癌术后辅助放疗，完成DT：54Gy/25F，过程顺利，未出现明显放射性肺炎、骨髓抑制等。2020.08.03上腹部CT平扫及胸部CT平扫示：“左肺癌术后”复查所见；右肺上叶胸膜下微小结节；左肺下叶新发磨玻璃结节影，建议复查。
2020.08.5头颅MRI未见明显异常，2020.08.06全身骨骼ECT未见明显异常。
后于2020.08.19开始予以替雷利珠单抗200mg q3w辅助治疗至今，共用药40周期，末次治疗时间为2023.05.15。期间定期随访，患者情况稳定，目前继续该方案维持治疗中。
治疗过程中影像学随访
病程回顾
病例点评
手术切除是早期肺鳞癌患者最主要的治疗方式，但总体预后仍然较差。研究表明，肺鳞癌患者预后主要与肿瘤直径、有无淋巴结转移和临床肿瘤分期有关，而肺鳞癌转移首先浸润的是淋巴结，淋巴结转移一般被认为是肿瘤全身性转移的阶段性标志[2]。
正如病例一中64岁男性患者，在肺鳞癌根治术后6年出现多发淋巴结转移，发现时已失去再次手术的机会。既往针对晚期肺鳞癌的治疗主要为含铂双药化疗，但患者生存期十分有限。近年来，免疫疗法在肿瘤治疗领域展现出不俗实力，多项研究表明[3,4]，相较传统化疗，免疫检查点抑制剂（ICIs）单药或联合化疗方案可显著改善晚期肺鳞癌患者的生存获益。在2020版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》中[5]，推荐免疫单药或联合化疗作为IV期无驱动基因突变、肺鳞癌的一线治疗方案。
病例二患者确诊为II期肺鳞癌，遂行“左上叶切除术+淋巴结清扫”术。一项纳入1800例可切除NSCLC患者的回顾性分析[6]显示，显微镜下支气管切缘阳性组患者的残余复发率高于支气管切缘阴性组。该病例病理报告显示切缘阳性（即有残留），提示术后复发风险增加，可能影响患者预后和生存率，因此应重视术后辅助方案的选择。研究提示，相比最佳支持治疗，免疫治疗作为II-IIIA期可手术NSCLC患者的辅助治疗可显著延长DFS，且PD-L1≥1%的患者获益更为显著[7]。
近年来，我国创新药企业也重点布局肿瘤免疫治疗领域，并取得了令人瞩目的成绩。在众多的免疫治疗药物中，我国自主研发的PD-1抑制剂替雷利珠单抗凭借独特的结构优化及在肺癌领域的全面布局成功脱颖而出。结合两例患者PD-L1表达均为阳性，且暂无有效的、针对病例一患者基因突变的靶向药物等因素，在与患者及家属充分沟通后，遂予病例一患者替雷利珠单抗联合化疗、病例二患者在化疗+放疗后予替雷利珠单抗单药辅助治疗。
RATIONALE-307[8]为一项多中心、随机、开放标签的III期研究，旨在评估替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇及卡铂对比紫杉醇及卡铂一线治疗晚期鳞状NSCLC的疗效和安全性。该研究的最新数据在2022 ESMO IO大会上公布，中位随访18.7个月，替雷利珠单抗联合紫杉醇/卡铂和白蛋白紫杉醇/卡铂两组的mPFS分别达到7.7个月和9.6个月（化疗组为5.5个月），疾病进展风险显著下降超55%，两组ORR高达74.2%和73.9%（化疗组为47.9%），分别有5.8%和6.7%患者可达到完全缓解，mDoR分别为8.4个月和8.6个月；此次大会上更新的OS数据显示出显著的生存获益，替雷利珠单抗联合紫杉醇/卡铂和白蛋白紫杉醇/卡铂两组mOS分别为26.1和23.3个月。
而RATIONALE 315为一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，旨在探索替雷利珠单抗联合含铂双药化疗用于可切除NSCLC新辅助/辅助治疗的有效性和安全性，主要研究终点为盲态独立病理学审查委员会（BIPR）评估的MPR率和EFS。RATIONALE 315研究于近日首次披露取得阳性结果，这是首个针对中国人群II/III期肺癌围术期免疫治疗成功的III期研究，也是成功验证免疫治疗针对肺癌围术期中国人群的最大规模III期研究，对于中国NSCLC患者意义重大，期待后续数据的发布能带来更多惊喜。
病例一患者应用替雷利珠单抗联合化疗3周期疗效即达PR，之后采用免疫单药维持治疗47周期至今，疗效维持PR。病例二患者在术后化疗+放疗后予替雷利珠单抗单药辅助治疗40周期至今，期间患者整体情况稳定，最近一次影像学随访未见明显复发灶及远处转移灶。两例患者应用免疫治疗均超过2年，但鉴于治疗效果较好，且耐受性良好，遂继续予免疫单药维持治疗至今，并定期随访，未来持续获益值得期待。
替雷利珠单抗在肺癌领域全面布局、进无止境，目前开展的临床研究已全面覆盖NSCLC和SCLC、晚期和围术期、初治和经治、驱动基因野生型和突变型。随着RATIONALE 312 研究及RATIONALE 315研究双双报阳，替雷利珠单抗实现在肺癌治疗中从晚期到围术期的全线全人群获益的大满贯。期待在未来，替雷利珠单抗能在肺癌领域继续深耕，劈波斩浪，奋勇向前，持续拓展治疗边界，为更广大的肺癌患者创造治愈可能！
参考文献：
[1] 陈雷, 陆锡燕, 等. 中外医疗. 2022,41(32).
[2] 刘超武, 续力云, 等. 医学研究杂志. 2023,52(01).
[3] Couzin-Frankel J, et al. Science, 2013, 342（6165）: 1432-1433.
[4] Herbst RS, Baas P, et al. Lancet, 2016, 387(10027): 1540-1550.
[5] 2020版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》.
[6] Geun Dong Lee, Dong Kwan Kim, et al. Eur J Cardiothorac Surg. 2017 Jan;51(1):176-181.
[7] Enriqueta Felip, Nasser Altorki, et al. Lancet. 2021 Oct 9;398(10308):1344-1357.
[8] W. jie, et al. ESMO IO 2022: 132P.
